ATAKSİ TELENJEKTAZİ İLE YAŞAM…

Merhaba sevgili okurlar,

Bu yazımı bizzat tanımadığım ancak yaşadıklarını tahmin edebildiğim muhteşem bir gence ithaf etmek istiyorum.Bakalım ataksi ve telenjektazi nedir…

Ataksi terim anlamı olarak altta yatan parezi, kas tonus bozukluğu veya istemsiz hareket olmaksızın hareketlerin dengeli ve amacına uygun şekilde yapılmasında bozukluk olması anlamına gelmektedir. Ataksi genellikle gövde veya ekstremitelere ait olmak üzere ikiye ayrılır. Serebellar hastalıklara bağlı olarak gelişebileceği gibi, vestibüler çekirdek, vestibüler sinir veya arka kordon hastalıklarında da ataksi görülebilir. Bu yapılardaki işlev bozukluklarının altında genetik, inflamatuar, dejeneratif, vasküler, enfeksiyöz, metabolik, endokrin veya neoplastik gibi geniş yelpazedeki hastalıklar bulunabilmektedir.

Telenjektazi yaklaşık 5 yaşlarında gözlerin beyazlarında dikkati çeken kan damarları şeklinde oluşur. Bunlar durumun oküler telenjiektazileridir ve daha yaşlı insanların gözlerinde görülen damarları anımsatırlar. Bazen  doğumda da oluşabilen telenjektaziler ergenlik yıllarına kadar gelişmeyedebilir. Telenjektaziler kanamaz veya kaşınmazlar, zamanla, havayla veya duyguyla değişmezler.Bu nedenle diğer göz damarlarından farklıdırlar.

Ataksi telenjiektazi (A-T) (Boder-Sedgwick sendromu veya Louis-Bar sendromu) de vücudun birçok kısmını etkileyen ve ağır sakatlığa sebep olan nadir, otozomal resesif ,nörodejeneratif, kalıtımsal bir hastalıktır. Özetle ,ataksi kötü koordinasyonu ve telenjiektazi açılmış kan damarlarını ifade eder; her ikisi de bu hastalığın ayırıcı özelliklerindendir. Kişi X ışınlarına aşırı hassastır ve lenfomalara yatkınlık gösterir. A-T serebellumu etkiler (vücudun motor koordinasyon kontrol merkezi) ve aynı zamanda vakaların yaklaşık % 70’inde bağışıklık sistemini güçsüzleştirerek solunum bozukluklarına ve artan kanser riskine yol açar.

İlk önce dengesizlik, geveleyerek konuşma ve artmış enfeksiyonlar gibi semptomlarla erken çocuklukta (yeni yürümeye başlama evresi) ortaya çıkar. Yazık ki ; erken yaşlarda tüm çocukların iyi yürüme becerileri, uyumlu konuşma ve etkin bağışıklık sistemi geliştirmesi zaman aldığından A-T’nin doğru bir şekilde teşhisinden önce bir kaç yıl geçebilir. İlk on yılın sonuna ve ikincisinin başlangıcına doğru başka problemler açığa çıkar; bunlar vücut denge kontrolünün kaybı kadar engelleyici olabilir. AT’nin bir şekilde eksik penetrası olabildiğinden bazı hastalar geç başlayan ve daha az şiddetli semptomları olan hastalığın hafif bir biçimine sahip olabilirler. Hastalığın nadirliği yüzünden birçok doktor semptomlara, teşhis yöntemlerine veya tedaviye aşina değildir. Doktorların kanser (yüksek AFP seviyesi doktorları yanlış yöne sevk edebilir) veya Serebral Palsi gibi olası diğer durumları elemesi zaman alabilir.

Ataksi Telenjektaziye esas olarak , hücreler bölündüğünde DNA’nın kopyalanmasındaki hataları tanımaktan ve düzeltmekten ve hatalar düzeltilemediğinde hücreleri yıkmaktan sorumlu olan p53 için önemli bir kinazı kodlayan ATM genindeki bir defekt sebep olur. Protein normalde ikili sarmal DNA koptuğunda tamir eder.

Otozomal resesif ataksilerin hepsinde değişmez bulgu ilerleyici ataksidir. Alttaki tabloda  bu gruba giren ataksilerin başlangıç yaşları, kromozom lokusları ve ayırt ettirici klinik özellikleri gösterilmektedir.

Tablo : Otozomal resessif serebellar ataksiler

Hastalık Adı	Başlangıç yaşı	Kromozom ve lokus	Gen	Ayırıcı klinik özellikler
Friedreich ataksisi	1.-2. dekad	9q13-21	frataxin	Hiporefleksi, ekstansör taban derisi cevabı, derin duyu kaybı, kardiyomiyopati
Ataksi-telanjiektazi	1. dekad	11q22-q23	ATM	Telanjiektazi, immun yetmezlik, artmış kanser insidansı, artmış alfa-fetoprotein
Vitamin E eksikliği ile birlikte giden ataksi	2-52 yaş arasında, genellikle 20 yaşından önce	8q13	a-TTP	Friedreich ataksisine benzer klinik, kafa titubasyonu sık, bazen görme kaybı ve retinitis pigmentosa, serum E vitamini düşük
İnfantil başlangıçlı SCA	9-18 ay	10q23-24	C10orf2	Periferik nöropati, atetoz, optik atrofi, sağırlık, oftalmopleji
Ataksi okülomotor apraksi I	2-16 yaşlar arasında	9p13	aprataxin	Arefleksi, polinöropati, nistagmus, bakış fiksasyon bozukluğu, oküler apraksi, ekstrapiramidal bulgular, hafif kognitif bozulma
Ataksi okülomotor apraksi II	10-22 yaşlar arasında	9q34	senataxin	Okülomotor apraksi, kognitif yıkım, ekstrapiramidal bulgular, artmış alfa-fetoprotein
Abetalipoproteinemi	2. dekad	4q22-24	MPT	Gastrointestinal samptomlar, Friedreich ataksisine benzer klinik, retinopati, retinitis pigmentoza, akantositoz, hipokolesterolemi
Charlevoix-Saguenay otozomal resesif spastik ataksisi	1. dekad	13q12	SACS	Spastisite, motor-duysal aksonal nöropati
Marinesco-Sjogren sendromu	İnfantil dönem	5q31	SIL1	Mental retardasyon, katarakt, hipotoni, miyopati, epilepsi
Aksonal nöropati ve SCA	2. dekad	14q31	TDP1	Aksonal nöropati
Cayman tipi ataksi	Çocukluk çağı	19p13.3	ATCAY	Cayman adalarında görülür
Refsum hastalığı	1.-2. dekad	10pter-11.2	PHYH	Periferik nöropati, sağırlık, retinitis pigmentosa, anosmi, iskelet anormallikleri, böbrek yetmezliği, kardiyak tutulum
Tay-Sachs hastalığı	Jüvenil ve erişkin başlangıç	15q23-24	heksozaminidaz A	Gelişme geriliği, hipotoni, mental gerilik, nöbetler, körlük
Serebrotendinöz ksantomatozis	2.-3. dekad	2q33-ter	CYP27	Piramidal ve ekstrapiramidal bulgular, periferik nöropati, nöbetler, psikiyatrik problemler, demans, katarakt, ksantomlar

BELİRTİLER

·         Erken başlangıçlı ilerleyici serebellar ataksi (hareketin kontrolünde güçlük)

·         Oküler apraksi (görme alanı boyunca nesneleri takip etmede güçlük)

·         Gözlerin ve cildin telejiektazisi

·         Bağışıklık yetmezliği, düşük immünoglobulin konsantrasyonları

·         Kromozomal instabilite

·         İyonlaştırıcı radyasyona aşırı hassasiyet

·         Artan habislik insidansı (öncelikli olarak hematolojik)

·         Yükselmiş alfa-fetoprotein seviyeleri

·         Röntgende timik gölge yokluğu

·         Yumurtalık disgenezisi

ATAKSİYE NEDEN OLAN DİĞER HASTALIKLAR

Anti-GAD antikoru ile ilişkili subakut serebellar ataksi

Anti-GAD antikoru ile ilişkili subakut serebellar ataksi (AGASSA) kronik progresif serebellar ataksinin izlendiği nadir bir hastalıktır. Purkinje hücrelerinde yüksek miktarda bulunan Glutamik asit dekarboksilazdan (GAD) dolayı ataksinin geliştiği düşünülmektedir. GAD merkezi sinir sisteminin en önemli enzimlerinden biridir. Glutamatın γ-aminobutirik aside (GABA) dönüşmesini sağlamaktadır. Anti-GAD antikoru diabetes mellitus (DM) ile de ilişkilidir. Bu antikor yeni tanı almış insüline bağımlı DM (tip 1 DM) hastalarının %80’inde bulunmaktadır. Ayrıca anti-GAD antikoru tip 1 DM gelişimi için prognostik bir değere de sahiptir. Anti-GAD’ın iki alt tipi vardır; anti-GAD65 ve anti-GAD67. Serebellar ataksinin yanı sıra anti-GAD65 antikoru ayrıca katı kişi (“stiff--person”) sendromu ve poliendokrin otoimmün sendrom ve epilepsi ile de ilişkilidir. AGASSA’da nadiren diplopi ve mesane işlev bozukluklarının da olabileceği bildirilmiştir. Uzun süreli hastalık sonucunda serebellar atrofi gözlenmektedir. Tedavide kortikosteroidler ve immunomodülatuvar tedaviler kullanılmaktadır.

Paraneoplastik serebellar dejenerasyon 

Paraneoplastik serebellar dejenerasyon (PSD) haftalar-aylar içinde ortaya çıkan ilerleyici subakut serebellar sendrom kliniği ile seyretmektedir. Hastaların %70’inde sorumlu antikor anti-Yo veya anti-Hu’dur. Bunların dışında, nadir olmakla birlikte, anti-Tr, anti-Ri ve anti-GluR1 de PSD’den sorumlu olabilmektedir Anti-Yo, anti-Tr ve anti-mGluR1 pozitif hastaların hepsinde, anti-Ri pozitif hastaların ise %86’sında PSD izlenmektedir. Paraneoplastik serebellar dejenerasyonda ilerleme genellikle 6 ay içinde durmakta veya yavaşlamaktadır. Altta yatan kanser tipine göre değişmekle birlikte, genel olarak anti-Yo (ortalama sağ kalım 13 ay) ve anti-Hu (ortalama sağ kalım 7 ay) pozitif hastalar, anti-Ri (ortalama sağ kalım 69 ay) ve anti-Tr (ortalama sağ kalım 113 ay) pozitif hastalara göre daha kötü seyretmektedir. Tedavi altta yatan kanserin tedavisi, kortikosteroid ve immünomodülatuvar ilaçlarla yapılmaktadır. Plazmaferez konvansiyonel tedavilere yanıtsız hastalarda denenebilir. Tedaviye yanıt genellikle çok iyi değildir.

Baziler migren

Baziler migren (BM) baziler artere atfedilebilecek motor bulgunun eşik etmediği beyin sapı ve/veya her iki serebral hemisfere ait geçici nörolojik defisitin izlendiği bir durumdur. Motor defisit varsa hemiplejik migren terminolojisi kullanılmaktadır. Nadir olarak görülmektedir. Hastaların çoğu genç erişkinlerden oluşmaktadır. Geçerli kriterlere göre ataklar 5-60 dakika arasında sürmelidir. Vertigo, dizartri, ataksi, hipoakuzi, diplopi, görsel kayıp, bilinç durumu değişiklikleri, bilateral parestezi izlenebilmektedir. Hastaların sadece dörtte birinde bilinç değişikliği görülür. Tipik auralı migren hastalarının %10’unda baziler migrene benzer auralar izlenmektedir. Ayrıca BM hastalarının %95’inde de tipik auralı migren atakları bulunur. İzole BM atakları çok nadirdir. Ayrıca hemiplejik migren gibi ailesel özellik de izlenmemektedir. Bu nedenle BM’in ayrı bir hastalık olup olmadığı konusunda tartışma devam etmektedir. Tedavisi ve profilaksisinde auralı migrende kullanılan tedaviler kullanılmaktadır.

Çölyak hastalığı (gluten enteropatisi, tropikal olmayan spru)

Çölyak hastalığı (ÇH) genetik olarak yatkın kişilerde (HLA-DQ2 ve DQ8 pozitif) buğday, arpa ve çavdarda bulunan glutene karşı gelişen otoimmün yanıta bağlı olarak oluşmaktadır. Glutenin alkolde çözülen bir fraksiyonu olan gliadin proteini intestinal mukozadan emildiğinde inflamatuar yanıt oluşmaktadır. Başlangıç yaşı, ilki hayatın ilk dekadı, ikincisi 40-50 yaş arası olmak üzere bimodaldır. Birçok otoimmün hastalık gibi kadınlarda daha sık olarak (2:1 oranında) izlenmektedir. Çölyak hastalığı oldukça sıktır, prevalansı %1 civarındadır. Bu nedenle, bu hastalık ile ilişkilendirilen nörolojik hastalıkların gerçekten neden-sonuç ilişkisinden mi kaynaklandığı yoksa rastlantısal mı olduğu halen tartışmalıdır. Anti-gliadin antikoru ile ataksi arasındaki ilişkiyle ilgili çelişkili çalışmalar olmasına rağmen, gluten enteropatisine bağlı ataksisi olan 2 hastanın nöropatolojisinde Purkinje hücre kaybı ve arka kordon atrofisi izlenmiştir.

Çocuklarda diyare, abdominal distansiyon, emilim bozukluğuna bağlı gelişme geriliği ile seyretmekle birlikte erişkinlerin sadece %50’sinde diare izlenmektedir. Hastalar, karın ağrısı, konstipasyon, demir eksikliği anemisi, osteoporoz, kilo kaybı, dermatitis herpetiformis, hipokalsemi, hipoproteinemi, kilo kaybı gibi genel belirtilerle de baş vurabilir. Çölyak hastalığı Down, Turner sendromu, Tip 1 DM hastalarında daha sık olarak izlenmektedir. Çölyak hastalığında serebellar ataksinin yanı sıra çeşitli nörolojik bulgular olabilir.Tanıda serolojik testler ve biyopsi önemlidir. Duodenal biyopside glutensiz diyet ile düzelen intraepitelyal lenfositoz, kript hiperplazisi ve villöz atrofi görülmesi tanı koydurucudur. Serolojik testlerde bakılan otoantikorların IgA fraksiyonu IgG’ye göre daha duyarlı ve spesifiktir. Ancak selektif IgA eksikliğinin ÇH’da topluma göre yaklaşık 10 kat daha fazla olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle klinik olarak yüksek düzeyde şüpheli olgularda IgA negatif bile olsa, IgG’nin pozitif gelmesi halinde selektif IgA eksikliğinin olup olmadığına da bakılmalıdır. Tarama için anti-doku transglutaminaz antikoru IgA, anti-endomisyum antikoru IgA’nın duyarlılık ve özgüllüğü oldukça yüksektir. Pozitif bulunan olgular biyopsi ile doğrulanmalıdır. Tedavide glutensiz diyet kullanılmalıdır. Gastrointestinal bulguların düzelmesi 1-2 hafta içinde görülmesine karşın, histolojik düzelmenin görülmesi 1-2 ayı bulabilmektedir. Ancak nörolojik bulgular çoğunlukla kalıcıdır.

Akut postenfeksiyöz serebellit

Akut postenfeksiyöz serebellit (APES) çocukluk çağının viral enfeksiyonları sonrasında gelişen ve genellikle benign seyreden bir otoimmün serebellar sendromdur. Sıklıkla varisella, nadiren kabakulak, EBV ve mikoplazmayı takiben gelişmektedir. Anti-glutamat reseptor d2 (GluRd2) antikoru’nun geliştiği olgular bildirilmiştir. Özellikle post-varisella serebellitte sentrozom antikorlarından anti-pericentrinin, EBV sonrasında ise anti-triosefosfat isomeraz antikorunun rol oynadığı gösterilmiştir. Aktif enfeksiyondan 1-3 hafta sonra ortaya çıkan subakut serebellar sendrom kliniği ile karakterizedir. SPECT’de azalmış serebellar akım gösterilebilir. Sıklıkla 1 ay içinde olmak üzere, 3 ay içinde tamamen düzelmektedir.

Nörojenik ataksi, retinitis pigmentosa (NARP) sendromu

Mitokondriyal bir hastalıktır ve anneden kalıtılır. Ataksi, retinitis pigmentoza ve polinöropati görülür. Bazı hastalarda gelişme geriliği, demans ve epilepsi de izlenebilmektedir. Çocukluk döneminde başlayan olgularda izlenen epilepsi daha dirençlidir. Sıklıkla heteroplazmik ATPaz-6 altünite geninde 8993 T>G mutasyonu sonucunda oluşur. Aynı mutasyon Leigh sendomuna da neden olmaktadır. Mutant mitokondri yükü fazla ise fenotip Leigh sendromuna (LS) kaymaktadır. Aynı ailede her iki hastalığa sahip bireyler de görülebilmektedir. Serebral ve serebellar atrofi, bazal ganglia ve beyin sapında simetrik lezyonlar izlenebilmektedir.

Polimeraz gamma (POLG) mutasyonları

Mitokondriyal genom, polimeraz gama (POLG) proteini tarafından çoğaltılır. POLG’ın geni 15. kromozomda kodlanmaktadır Çocuk ve genç erişkin çağın sık mitokondriyal hastalıklarından biridir. POLG geninde 100’ün üzerinde mutasyon bildirilmiştir. Bu mutasyonlar mitokondriyal genomun çoğaltılması sırasında farklı patolojilere neden olarak miyopati, ataksi, polinöropati, epilepsi, oftalmopleji, karaciğer yetmezliği gibi farklı fenotiplerle sonuçlanmaktadır. En sık POLG mutasyonunun izlendiği hastalık erken çocukluk döneminde karaciğer yetmezliği, dirençli epilepsi, değişik nörolojik defisitlerle fatal seyreden Alpers sendromudur. Ataksi nöropati spektrum hastalıkları genellikle 2. dekadda başlar. Ataksi dışında epilepsi, demans, artmış serum laktat düzeyi, ekternal oftalmopleji de izlenebilmektedir.

Hipotiroidizm

Hipotiroidizm seyrinde veya erken bir bulgu olarak ataksi gelişebilir. Özellikle tiroid otoantikorlarının izlendiği Hashimoto Hastalığında antinöronal antikorlara bağlı ataksi ve serebeller atrofinin izlendiği vaka bildirileri vardır. Ataksi ve serebellar sendrom tiroid hormon replasmanına cevap verebilir.

Biotidinaz eksikliği

Biotidinaz enziminin eksikliği biotin eksikliğine neden olarak miyelin üretimini bozar. Bebeklik-çocukluk çağında ortaya çıkar. Epilepsi, ataksi, miyoklonus, alopesi, dermatit, nöropati, spastik paraparezi, ensefalopati, optik atrofi, sensörinöral işitme kaybı ve serebral atrofi, ketoasidoz ve organik asidüri izlenir.

Koenzim Q10 eksikliği

Koenzim Q10 (CoQ10, ubikuinon) mitokondri içinde kompleks III’e elektron taşınmasını ve kompleks III’ün stabilitesini sağlar. Ayrıca metabolizmanın birçok aşamasında rol oynayan önemli bir antioksidandır. Mevalonik asitten oldukça karışık ve birçok enzimin rol oynadığı bir biyosentezi vardır. Bu nedenle birçok farklı mutasyon CoQ10 eksikliğine neden olabilir. Bu mutasyonların çoğu otozomal resesif kalıtılırlar. Bilinen genetik mutasyonları COQ2, PDSS1 ve PDSS2’dır. Bu genlerin etkilenmesi sonucunda ciddi infantil multisistemik hastalık oluşmaktadır. Ataksi ile giden en geç başlangıçlı iki olgu 4. dekaddadır. CoQ10 eksikliği ile birlikte ortak biyosentetik yolakların olması nedeni ile hipogonadotropik hipogonadizm de görülebilir. Statinlere bağlı miyopatinin de en azından CoQ10 eksikliğine bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir.

Alexander hastalığı

Alexander hastalığı infantil, juvenil ve erişkin formu olmak üzere 3 farklı klinik fenotipte ortaya çıkabilir. Kromozom 17’deki glial fibriler asidik protein (GFAP) genindeki mutasyon sonucu oluşmaktadır. Genellikle de novo mutasyon sonucu oluşup bir sonraki nesilde otozomal dominant seyreder. Nöropatolojisinde beyinde subpial, periventriküler ve perivasküler astrositlerde bir protein agregatı olan Rosenthal lifleri izlenmektedir. Ender olmakla birlikte ataksi ile ortaya çıkan formu erişkin başlangıçlı formudur. Bu form için en geç başlangıç yaşı 6. dekaddır. Alexander Hastalığı, progresif ataksi palatal tremor (PAPT) sendromu gibi palatal tremor ve progresif ataksi ile de ortaya çıkabilir.

Progresif ataksi palatal tremor sendromu

Progresif ataksi palatal tremor sendromu (PAPT), ileri yaşta (4-7.dekad) ortaya çıkan nadir bir sendromdur. Nedeni ve sorumlu geni bilinmemektedir. Yavaş progresif seyirli serebellar ataksiye, palatal tremor eşlik etmektedir. Hastalarda ayrıca okulomotor hareket bozuklukları ve nistagmus da izlenmektedir. Genellikle sporadik olmakla birlikte, ailesel vakalar da bildirilmiştir. Kranyal MRG’de serebellar atrofi ve inferior oliver nükleusda T2/FLAIR ağırlıklı kesitlerde intensite artışı izlenmektedir. Ayırıcı tanıda erişkin başlangıçlı Alexander hastalığı ve Whipple Hastalığını akılda tutmak gerekir. Tedavisi yoktur. Palatal tremora yönelik olarak klonazepam tedavisi denenebilir.

Gerstmann–Sträussler–Scheinker hastalığı

Bir prion hastalığıdır. Otozomal dominant kalıtılır. İleri düzeyde serebellar ataksi miyoklonus demans ve spastik paraparezi izlenmektedir. Hastalık seyri diğer prion hastalıklarından uzundur. 10 yıla kadar sürebilmektedir. Patolojisinde PrP pozitif amiloid plaklar izlenmektedir. PrP genindeki mutasyon sonucunda oluşmaktadır.

İdyopatik geç başlangıçlı serebellar ataksi

Genellikle 30 yaşından sonra başlayan, altta yatan bir sebep veya mutasyonun saptanamadığı yavaş progresif serebellar ataksinin izlendiği hastalıklar bütünüdür. Bu hastaların en azından bir kısmının henüz bilinmeyen mutasyonlar sonucunda oluştuğu sanılmaktadır. Hastaların çoğunda aile öyküsü alınmamaktadır. Gövde ataksisi, ekstremite ataksisine göre daha ön plandadır. İleri yaşlarda başlangıç (>60), aşağı vuran nistagmus, saf serebellar ataksi, aile öyküsünün olmaması en sık görülen klinik özelliklerindendir.

TEDAVİ

Esnekliğin devamılığı için fizik tedavi ve iş uğraşı tedavisi gereklidir.Ayrıca konuşma terapisine de ihtiyaç duyulabilir. Gammaglobulin enjeksiyonları zayıflamış bir bağışıklık sistemini takviye etmeye yardımcı olmak için verilebilir. Yüksek dozda vitamin rejimleri de kullanılabilir. Antibiyotikler enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır. Bazı doktorlar kanser riskini azaltmak için düşük dozlarda kemoterapi tavsiye ederler ama bu tartışmalıdır. Ayrıca heterozigot aile üyelerinin kanserler için düzenli olarak izlenmesi de tavsiye edilir. Yakın geçmişte deferoksaminin AT hücrelerinin stabilitesini arttırdığı gösterilmiştir ve bozukluk için etkili bir tedavi olduğu kanıtlanabilir.

                AT’li bireylerin özellikle lenfomalar ve lösemi olmak üzere artmış bir tümör insidansları (muhtemelen yılda %1 risk) vardır ama hastaların iyonlaştırıcı radyasyona aşırı hassasiyeti nedeniyle radyoterapi ve kemoterapi nadiren kullanılır.

Sağlıklı  ve sağlıkla kalın…